Onderstaande
tekst is een vertaling uit het Engels van een fact sheet
op de website van de Amerikaanse National Institutes of Health, de NIH. De volgende
onderwerpen komen ter sprake:
·
wat is een stamcel?
· hoe kom je aan pluripotente stamcellen?
· mogelijke toepassingen van pluripotente stamcellen
· adulte stamcellen
· hebben adulte stamcellen dezelfde mogelijkheden
als pluripotente stamcellen?
· waarom concentreren we ons niet op onderzoek
met adulte stamcellen?
Een verklaring van de dikgedrukte termen staat
aan het einde van de tekst.
Dit najaar staat de behandeling van het nieuwe wetsvoorstel
inzake handelingen met menselijke geslachtscellen en
embryo´s op de politieke agenda. De CCMO heeft
met een eventuele nieuwe embryowet te maken en volgt
de ontwikkelingen dan ook op de voet.
Stamcellen zijn lichaamscellen die onbeperkt
kunnen delen en zorgen voor de aanmaak van gespecialiseerde
cellen, zoals bijvoorbeeld hartspiercellen, rode bloedlichaampjes
en huidcellen. Stamcellen spelen een hoofdrol bij de
ontwikkeling van een mens.
De menselijke ontwikkeling begint op het moment dat
een spermacel een eicel bevrucht en er één
enkele cel ontstaat. Deze bevruchte eicel kan in principe
uitgroeien tot een compleet mens en heet daarom totipotent.
In de eerste uren na de bevruchting deelt de cel zich
een aantal keer, waardoor meerdere totipotente cellen
ontstaan. Fig.1
Elk
van deze cellen heeft de potentie om, na te zijn teruggeplaatst
in de baarmoeder, uit te groeien tot een foetus. Eeneiige
tweelingen zijn het directe resultaat van een natuurlijke
scheiding van twee van zulke totipotente cellen. Deze
tweelingen zijn twee genetisch identieke individuen.
Ongeveer vier dagen na de bevruchting en na meerdere
rondes van celdeling, beginnen de totipotente cellen
zich te specialiseren, waarbij ze een soort holte vormen,
de blastocyst. De blastocyst bestaat uit een
buitenste laag cellen en een aantal cellen die zich
in de holte bevinden, de zogenaamde binnenste celmassa.
De
buitenste laag cellen ontwikkelt zich tot de placenta
en de andere ondersteunende weefsels die bij de vorming
van een embryo noodzakelijk zijn. Deze cellen maken
geen deel uit van het eigenlijke embryo. Dat ontstaat
uit de binnenste celmassa. De binnenste celmassa kan
ieder celtype vormen dat zich in een menselijk lichaam
bevindt, maar uit deze groep cellen alleen kan geen
organisme ontstaan. Daarvoor zijn de buitenste cellen
nodig. De binnenste celmassa is dan ook pluripotent:
de cellen kunnen zich specialiseren tot vele, maar niet
tot alle celtypen die nodig zijn voor de ontwikkeling
van de foetus. In dit stadium zijn de cellen niet meer
totipotent. Mocht de binnenste celmassa in de baarmoeder
van een vrouw worden geplaatst, dan zal zich geen embryo
ontwikkelen. De pluripotente cellen specialiseren zich
verder tot stamcellen waaruit op hun beurt enkel nog
cellen kunnen ontstaan met een meer specifieke functie.
Voorbeelden van dergelijke stamcellen zijn bloedstamcellen
die zich kunnen specialiseren tot rode bloedlichaampjes,
witte bloedlichaampjes en bloedplaatjes; en huidstamcellen
die zich kunnen specialiseren tot de verschillende typen
huidcellen. Deze stamcellen heten dan ook multipotent.
Fig.2
Hoewel
multipotente stamcellen van grote betekenis zijn bij
de vroege menselijke ontwikkeling, spelen ze ook in
kinderen en volwassenen vaak nog een grote rol. Een
goed voorbeeld hiervan is de bloedstamcel. Bloedstamcellen
bevinden zich in het beenmerg van ieder kind en elk
volwassen mens, en in heel kleine hoeveelheden in de
bloedbaan. Ze spelen een cruciale rol bij de voortdurende
vernieuwing van de bloedcellen (rode bloedlichaampjes,
witte bloedlichaampjes en bloedplaatjes) gedurende een
mensenleven. Zonder bloedstamcellen zou een mens eenvoudigweg
niet kunnen overleven.
.
Hoe
kom je aan pluripotente stamcellen?
Tot nu toe is het gelukt menselijke pluripotente stamcellijnen
op twee verschillende manieren in handen te krijgen.
De hierbij toegepaste technieken zijn eerder ontwikkeld
bij proefdieren.
1. Bij onderzoek onder leiding van dr Thomson waren
pluripotente stamcellen direct geïsoleerd uit de
binnenste celmassa van menselijke embryo's in het blastocyst-stadium.
Deze embryo's waren afkomstig van IVF (in-vitrofertilisatie-)klinieken,
waar ze over waren gebleven bij de IVF-behandeling,
de zogenaamde rest-embryo's. Rest-embryo's worden
tot stand gebracht om voor nageslacht te zorgen, niet
om onderzoek mee te doen. De donors hadden voor het
onderzoek met hun embryo's schriftelijk toestemming
gegeven. Dr Thomson isoleerde de binnenste celmassa
en bracht deze cellen in kweek, met als resultaat een
pluripotente stamcellijn.
2. De groep van dr Gearhart isoleerde pluripotente stamcellen
uit foetaal weefsel, afkomstig van afgebroken zwangerschappen.
Ook hiervoor was schriftelijk toestemming verkregen
van de donoren, nadat zij onafhankelijk van het onderzoek
hadden besloten tot beëindiging van de zwangerschap.
Dr Gearhart isoleerde cellen uit die gebieden van de
foetus die zich zouden ontwikkelen tot de testes of
ovaria.
Hoewel de cellen uit dr Thomsons en dr Gearharts lab
afkomstig zijn van heel verschillend bronmateriaal,
vertonen ze onderling toch veel gelijkenis. Fig.3
Een
derde manier voor de isolatie van pluripotente stamcellen
is mogelijk het gebruik van somatische celkerntransplantatie.
In dierstudies hebben onderzoekers hiervoor bij een
normale dierlijke eicel de kern (met daarin het erfelijk
materiaal) verwijderd. Wat overbleef van de eicel waren
de voedingsstoffen en andere energieproducerende onderdelen
die noodzakelijk zijn voor de ontwikkeling van een embryo.
Vervolgens bracht men een somatische cel (elke
lichaamscel behalve een eicel of spermacel) bij de ontkernde
eicel, en werden de twee gefuseerd. Van de cel die van
deze fusie het resultaat is, en van de eerstvolgende
cellen na deling, verwacht men dat ze allemaal de potentie
hebben uit te groeien tot een compleet dier; ze zijn
dus totipotent. Zoals eerder beschreven vormen deze
totipotente cellen na enkele delingscycli een blastocyst.
Ook de cellen van de binnenste celmassa van deze blastocyst
kunnen, in theorie, worden gebruikt voor het opzetten
van pluripotente stamcellijnen. In feite is elke methode
waarbij een menselijke blastocyst wordt gevormd een
mogelijke bron van menselijke pluripotente stamcellen.
Fig.4
Mogelijke
toepassingen van pluripotente stamcellen.
Geïsoleerde
menselijke pluripotente stamcellen zijn van grote waarde
voor de wetenschap. Op de eerste plaats zouden ze kunnen
helpen bij het ontrafelen van de complexe processen
die plaatsvinden gedurende de vroegste menselijke ontwikkeling.
Een eerste stap daarbij is de identificatie van de verschillende
factoren die betrokken zijn bij de processen die een
rol spelen bij de celspecialisatie. Het is bekend dat
voor dit proces het aan- en uitschakelen van genen een
cruciale rol vervult, maar men weet niet veel over deze
'schakelgenen' of wat hen aan- of uitzet. Bepaalde ernstige
ziekten, zoals kanker en sommige aangeboren afwijkingen,
zijn het directe gevolg van abnormale celdeling en -specialisatie.
Een beter begrip van de normale processen zou het mogelijk
maken een beter beeld te krijgen van de fundamentele
fouten die de oorzaak zijn van deze vaak dodelijke ziekten.
Onderzoek
met menselijke pluripotente stamcellen zou daarnaast
een aanzienlijke verandering betekenen van de wijze
waarop nieuwe geneesmiddelen worden ontwikkeld en getest.
Nieuwe medicijnen zouden bijvoorbeeld eerst op menselijke
cellijnen getest kunnen worden. Gewone cellijnen (van
bijvoorbeeld kankercellen) worden hier op het moment
al voor gebruikt. Pluripotente stamcellen zouden het
mogelijk maken op meerdere celtypen te testen. Natuurlijk
kan dergelijk onderzoek nooit dienen als vervanging
voor proefdierstudies en onderzoek met proefpersonen,
maar het zou een welkome aanvulling zijn. Alleen die
geneesmiddelen die veilig zijn bevonden en in cellijnen
een gunstig resultaat lijken te hebben, zouden dan in
aanmerking komen voor nader onderzoek bij proefdieren
en proefpersonen.
Misschien
de meest vérstrekkende potentiële toepassing
van menselijke pluripotente stamcellen is de ontwikkeling
van cellen en weefsels die zouden kunnen worden gebruikt
voor de zogenaamde celtherapie. Veel ziekten en afwijkingen
zijn het gevolg van een verstoorde celfunctie of beschadigde
weefsels in het lichaam. Om deze cellen en weefsels
te vervangen worden nu donororganen en weefsels ingezet.
Het aantal mensen dat lijdt aan deze ziekten ligt echter
veel hoger dan het aantal voor transplantatie beschikbare
organen. Pluripotente stamcellen zouden, indien aangezet
tot specifieke celspecialisatie, een oneindige bron
zijn van te vervangen cellen en weefsels voor de genezing
van een heel scala aan ziekten, inclusief de ziekte
van Parkinson, Alzheimer, dwarslaesies, beroertes, hartziekten,
suikerziekte, gewrichtsontstekingen en reumatische artritis.
Er is bijna geen onderzoeksgebied denkbaar waar deze
innovatie niet van grote betekenis voor zou zijn. Hieronder
een tweetal voorbeelden.
1. De transplantatie van nieuwe hartspiercellen betekent
hoop voor patiënten met chronische hartklachten
wiens hart niet goed meer functioneert. Nieuwe hartcellen,
afkomstig van menselijke pluripotente stamcellen, zouden
in de aangetaste hartspier kunnen worden getransplanteerd
om zo de hartfunctie te verbeteren. Onderzoek aan muizen
en andere dieren heeft aangetoond dat gezonde hartspiercellen,
getransplanteerd in het hart, met succes het hartweefsel
vervangen en goed samenwerken met de overige cellen
van de gastheer. Deze experimenten wijzen op de uitvoerbaarheid
van dit type transplantatie. Bij mensen die lijden aan
type-I diabetes is de productie van insuline door gespecialiseerde
alvleeskliercellen, de zogenaamde eilandjes van Langerhans,
verstoord. Er zijn aanwijzingen dat transplantatie van
zowel de gehele alvleesklier als de afzonderlijke eilandcellen,
leidt tot een afname van de insuline-injecties. Eilandcellijnen
afkomstig van menselijke pluripotente stamcellen zouden
nuttig kunnen zijn bij onderzoek naar diabetes en, uiteindelijk,
voor transplantatie. Hoewel het onderzoek met menselijke
pluripotente stamcellijnen veelbelovend lijkt, ligt
er nog veel werk in het verschiet. Een aantal technische
hobbels zal eerst genomen moeten worden voordat deze
ontwikkeling in de praktijk kan worden toegepast. Deze
hobbels, hoewel niet te verwaarlozen, zijn echter zeker
niet onoverkomelijk.Op de eerste plaats is basaal onderzoek
nodig om inzicht te krijgen in de cellulaire processen
die leiden tot celspecialisatie in de mens, zodat men
straks in staat is de pluripotente stamcellen te sturen
in de gewenste cel- en weefseltypen voor transplantatie.
2. Ten tweede moet, voordat deze cellen voor transplantatie
gebruikt kunnen worden, het probleem van de afstotingsreacties
zijn opgelost. Menselijke pluripotente stamcellen, afkomstig
van embryo's of foetaal weefsel, verschillen genetisch
met die van de ontvanger. Toekomstig onderzoek zal zich
daarom moeten concentreren op het wijzigen van menselijke
pluripotente stamcellen om zo de kans op afstotingsreacties
zo klein mogelijk te maken, of op het opzetten van weefselbanken
met de meest voorkomende weefseltypeprofielen. Het gebruik
van somatische celkerntransplantatie is een andere manier
om het probleem van afstotingsreacties op te kunnen
lossen. Neem bijvoorbeeld een patiënt met een progressieve
hartkwaal. Met behulp van somatische celkerntransplantatie
kan de kern van ongeveer elke somatische cel van die
patiënt worden gefuseerd met een donoreicel waar
de kern uit is verwijderd. Met de juiste stimulatie
ontwikkelt de gefuseerde cel zich vervolgens tot een
blastocyst. De cellen van de binnenste celmassa kunnen
worden uitgenomen om een kweek van pluripotente stamcellen
op te zetten. Uit deze kweek kunnen desgewenst hartspiercellen
worden geïsoleerd. Bij transplantatie van deze
hartspiercellen terug in de patiënt, vindt er naar
verwachting geen afstoting plaats. Het leeuwendeel van
de genetische informatie dat zich in de kern van de
hartspiercellen bevindt, is immers genetisch vrijwel
identiek aan die van de hartpatiënt. Hierdoor zal
het gebruik van belastende afstotingsonderdrukkende
medicijnen niet meer nodig zijn.
Multipotente
stamcellen treffen we ook aan in bepaalde weefsels bij
volwassenen. Deze cellen zijn nodig om bepaalde onderhoudscellen
met maar een korte levensduur in ons lichaam, voortdurend
te verversen. Een goed voorbeeld van zo'n adulte stamcel
is, zoals eerder gemeld, de bloedstamcel. Multipotente stamcellen zijn niet in alle adulte weefseltypen
gevonden, maar er worden er steeds meer ontdekt. Zo
dacht men bijvoorbeeld tot voor kort dat stamcellen
niet in het volwassen zenuwstelsel voorkwamen. Maar
recentelijk heeft men neuronale stamcellen weten te
isoleren uit het zenuwstelsel van de rat en de muis.
Bij de mens zijn de bevindingen tot nu toe beperkt gebleven.
Men heeft neuronale stamcellen geïsoleerd uit foetaal
weefsel en een soort cel, mogelijk een neuronale stamcel,
weten te isoleren uit volwassen hersenweefsel van een
epilepticus dat chirurgisch was verwijderd.
Hebben
adulte stamcellen dezelfde mogelijkheden als pluripotente
stamcellen?
Tot
voor kort bestonden er in zoogdieren weinig aanwijzingen
dat multipotente cellen zoals bijvoorbeeld bloedstamcellen,
van koers zouden kunnen veranderen en bijvoorbeeld huidcellen
zouden kunnen gaan maken. Recente dierstudies hebben
deze visie echter op de helling gezet.
Bij
dieren is aangetoond dat sommige adulte stamcellen,
waarvan men eerst dacht dat zij zich slechts konden
specialiseren in één bepaalde cellijn,
in staat bleken zich ook in andere soorten gespecialiseerde
celtypen te ontwikkelen. Recente experimenten met muizen
bijvoorbeeld suggereren dat wanneer een neuronale stamcel
wordt geplaatst in het beenmerg, deze een breed scala
aan bloedceltypen gaat produceren. Studies met ratten
hebben verder aangetoond dat stamcellen uit het beenmerg
in staat blijken levercellen te maken. Deze opmerkelijke
bevindingen suggereren dat zelfs als een stamcel de
weg van specialisatie reeds is ingeslagen, deze onder
bepaalde condities meer flexibel is dan men aanvankelijk
dacht. Op dit moment is de flexibiliteit van adulte
stamcellen echter alleen bij dieren aangetoond en daarbij
bovendien beperkt gebleven tot een paar weefseltypen.
Waarom
concentreren we ons niet op onderzoek met adulte stamcellen?
Onderzoek
aan menselijke adulte stamcellen suggereert dat deze
multipotente cellen in aanleg veel kunnen betekenen
voor zowel het onderzoek als de ontwikkeling van celtherapie.
Zo lijkt er bijvoorbeeld veel voordeel te halen uit
het gebruik van adulte stamcellen voor transplantatiedoeleinden.
Mochten we in staat zijn adulte stamcellen uit een patiënt
te isoleren, de deling ervan te sturen in de gewenste
richting en de gespecialiseerde cellen vervolgens terug
te plaatsen in de patiënt, dan zijn afstotingsreacties
niet te verwachten. Het gebruik van adulte stamcellen
zou het gebruik van stamcellen afkomstig van menselijke
embryo's of menselijk foetaal weefsel, zeker kunnen
terugdringen en misschien zelfs wel kunnen voorkomen.
Dit is een groot voordeel, daar het gebruik van dergelijk
bronmateriaal bij veel mensen op ethische bezwaren stuit.
Adulte
stamcellen lijken dus veelbelovend, maar er zijn beperkingen
waarvan niet zeker is of er wat aan kan worden gedaan.
Op de eerste plaats zijn bij volwassenen stamcellen
niet uit alle weefsels van het lichaam geïsoleerd.
Zo is men er bijvoorbeeld niet in geslaagd in mensen
adulte hartstamcellen of stamcellen voor de eilandjes
van Langerhans te isoleren. Daarnaast zijn adulte stamcellen meestal alleen in kleine
hoeveelheden aanwezig, zijn ze moeilijk te isoleren
en zuiver in handen te krijgen, en nemen hun aantallen
in de mens waarschijnlijk alleen nog maar verder af
met het klimmen der jaren. Zo zijn bij een volwassen
mens de hersencellen die mogelijk neuronale stamcellen
zouden kunnen zijn, alleen verkregen uit het verwijderde
deel van de hersenen van een epilepticus, niet echt
een gangbare procedure.
Om stamcellen
van een patiënt zelf te kunnen gebruiken voor
behandeling, moeten die stamcellen verder eerst worden
geïsoleerd uit de patiënt en vervolgens
in het lab in voldoende aantallen worden geproduceerd
om behandeling mogelijk te maken. Voor sommige acute
zieken ontbreekt de tijd voldoende cellen te kunnen
kweken. Voor sommige andere ziekten, veroorzaakt door
een genetisch effect, is de genetische fout reeds
in de stamcellen van de patiënt aanwezig. De
cellen van zo'n patiënt zijn ongeschikt voor
transplantatie. Er zijn verder aanwijzingen dat stamcellen
van volwassenen niet meer dezelfde delingscapaciteit
hebben als jongere stamcellen. Tot slot hebben adulte
stamcellen mogelijk sowieso al meer genetische afwijkingen,
veroorzaakt door de levenslange inwerking van zonlicht
en giftige stoffen, en door de fouten die ontstaan
tijdens de celdeling. Al deze factoren zouden het
mogelijke nut van adulte stamcellen kunnen beperken.
Onderzoek naar de vroege stadia van celspecialisatie
is waarschijnlijk niet eens mogelijk met adulte stamcellen.
Zij hebben zich immers verder gespecialiseerd dan
de pluripotente stamcellen. Een adulte stamcellijn
is dan misschien in staat gebleken meerdere, mogelijk
wel drie of vier weefseltypen te vormen, dit is geen
bewijs dat adulte stamcellen pluripotent zijn. Het
is dus niet aangetoond dat adulte stamcellen dezelfde
brede potentie hebben als pluripotente stamcellen.
Door het ontwikkelingspotentieel van adulte stamcellen
te bestuderen en die te vergelijken met dat van pluripotente
stamcellen, kan mogelijk bepaald worden welk bronmateriaal
het meest geschikt is voor nieuwe behandelingen.
Een
blastocyt van vijf dagen oud. Onder in beeld de binnenste
celmassa, waaruit de stamcellen worden geoogst. (bron:
http://fertilitydoc.net/pictures.htm)
Blastocyst
stadium van een embryo waarin de cellen een holte vormen.
Kiemblaasje
Cellijn
cel die in het lab in kweek is gebracht voor de productie
van vele dochtercellen
Pluripotente
cel
cel die in staat is een aantal weefsels van een organisme
aan te maken
Rest-embryo
overtollig embryo bij een IVF-behandeling, tot stand
gebracht met als doel een zwangerschap te bewerkstelligen
Somatische
cel
elke lichaamscel anders dan een eicel of spermacel;
de niet-geslachtscellen
Somatische
celkerntransplantatie
het overbrengen van een celkern van een somatisch cel
in een eicel waarvan de kern is verwijderd
Stamcel
cel die oneindig kan delen en gespecialiseerde cellen
aan kan maken
Totipotente cel
cel die in staat is alle celtypen aan te maken. Cel
die alle weefsels van een embryo aan kan maken, inclusief
alle extra-embryonale membranen en weefsels, en alle
postembryonale weefsels en organen
"Hulpverleners
of stamcellen."
Literatuur
· Michael Shamblott, et al, Derivation of pluripotent stem cells from cultured human primordial germ cells. PNAS, 95: 13726-13731, november 1998
· James Thomson, et al, Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts. Science 282: 1145-1147, november 6, 1998
