Differentiatie: hoe een stamcel zich specialiseert

Specialiseren is iets anders dan delen

Bij celdeling ontstaan nieuwe cellen. Bij differentiatie verandert wat een cel kan. Die processen kunnen samengaan, maar betekenen niet hetzelfde. Een cel kan delen zonder meteen een andere taak te krijgen. Een cel kan ook verder rijpen terwijl zij nauwelijks of niet meer deelt.

Stamcellen moeten daarbij twee dingen mogelijk maken: de eigen stamcelvoorraad in stand houden en nakomelingen leveren die zich specialiseren. Dat eerste heet zelfvernieuwing. Als alle nakomelingen stamcel bleven, kwamen er geen nieuwe functionele weefselcellen bij. Als alle stamcellen zich volledig specialiseerden, zou de voorraad uitgeput raken.^[1]

Een jonge voorloper is bovendien niet altijd al een volwassen eindcel. Vaak kan zo’n voorlopercel nog delen, terwijl haar ontwikkelingsmogelijkheden al beperkter zijn geworden. Het verschil tussen een stamcel en een voorloper draait dus niet alleen om hoe de cel eruitziet.

Andere voorbeelden zijn de ontwikkeling van vetcellen uit voorlopers en de vorming van botvormende cellen.

Dezelfde informatie, een ander gebruik

Een zenuwcel maakt andere eiwitten dan een kliercel die een hormoon afgeeft. Dat komt voor een belangrijk deel doordat andere genen actief zijn. Genen bevatten instructies waarmee cellen onder meer eiwitten maken. Welke instructies worden gebruikt, bepaalt mee hoe een cel zich gedraagt.

Bij differentiatie veranderen samenhangende groepen genen van activiteit. Daardoor kunnen ook de vorm, stofwisseling en gevoeligheid voor signalen veranderen. Transcriptiefactoren zijn eiwitten die de activiteit van genen helpen regelen. Zij werken in netwerken, niet als één los knopje voor iedere celsoort.^[2]

De verpakking en markeringen van DNA spelen eveneens mee. Zulke epigenetische kenmerken kunnen bepaalde delen van het DNA gemakkelijker of juist moeilijker toegankelijk maken. Celspecialisatie vereist dus niet voor ieder celtype een geheel nieuwe DNA-code.^[3]

“Alle lichaamscellen hebben hetzelfde DNA” is wel een vereenvoudiging. Cellen kunnen genetische verschillen opbouwen, en rijpe rode bloedcellen hebben zelfs geen celkern meer. De hoofdgedachte blijft dat verschillen in gengebruik een groot deel van de specialisatie verklaren.

Niet iedere stamcel kan alles worden

Het ontwikkelingsvermogen van een stamcel heet potentie. Pluripotente stamcellen hebben een breed bereik. Daartoe behoren embryonale stamcellen en iPS-cellen. Zij kunnen in beginsel celtypen uit de drie kiemlagen vormen: vroege ontwikkelingsrichtingen waaruit uiteenlopende lichaamsweefsels ontstaan.

Volwassen weefselstamcellen hebben meestal een beperktere taak. Een bloedstamcel levert verschillende bloedcellen, waaronder cellen van het immuunsysteem, maar wordt tijdens de gewone bloedvorming geen zenuwcel. De omgeving veranderen is niet genoeg om iedere stamcel onbeperkte mogelijkheden te geven.^[1][2]

Daarom moet je bij een uitspraak als “stamcellen kunnen spiercellen maken” eerst weten over welke stamcellen het gaat. Het overzicht van stamcelsoorten legt de verschillen tussen pluripotent, multipotent en andere vormen van potentie uit.

Hoe beïnvloedt de omgeving een stamcel?

Een stamcel leeft niet geïsoleerd. Zij ontvangt stoffen van andere cellen, maakt contact met buurcellen en zit in een plaatselijke weefselomgeving. Die directe omgeving noemen onderzoekers de stamcelniche. Ze helpt onder meer bepalen of een cel in rust blijft, zich vernieuwt of een andere ontwikkelingsrichting opgaat.

In het beenmerg zijn bijvoorbeeld bloedvaten, ondersteunende cellen en de structuur tussen cellen van belang. Onderzoekers van het Hubrecht Instituut bouwden een driedimensionaal model van een menselijke beenmergniche. Daarmee konden ze de omgeving van bloedstamcellen en voorlopers in de kweek beter nabootsen. Dat is onderzoek buiten het lichaam, niet het kweken van een volledig werkend beenmerg voor transplantatie.^[4]

Ook fysieke eigenschappen kunnen invloed hebben. In een celkweekexperiment uit 2006 bleken menselijke mesenchymale cellen verschillend te reageren op de stijfheid van hun ondergrond. Dat laat zien dat de omgeving méér is dan een mengsel van signaalstoffen. Het betekent niet dat druk of massage in een mens zomaar nieuwe zenuwen of bot kan maken.^[5]

Een hormoon of groeifactor werkt bovendien alleen als een cel het signaal kan ontvangen en verwerken. De uitleg over hormoonreceptoren sluit daarop aan. Het effect hangt af van het celtype, zijn ontwikkelingsfase en de overige signalen.

Drie voorbeelden: bloed, zenuwen en spieren

De illustratie bovenaan begint bij een pluripotente stamcel. De voorbeelden hieronder laten ook zien hoe specialisatie in volwassen weefsels werkt. Het beginpunt is dus niet in alle drie hetzelfde.

Hoe weten onderzoekers waar een cel vandaan komt?

Een foto laat zien hoe cellen eruitzien, maar meestal niet wie hun voorgangers waren. Om dat vast te stellen, moeten onderzoekers cellen door de tijd volgen. Een manier is lijntracering, vaak aangeduid met het Engelse lineage tracing. Een beginpopulatie krijgt een herkenbaar erfelijk label dat in nakomelingen teruggevonden kan worden.

Een bekend voorbeeld is het onderzoek van Nick Barker, Hans Clevers en collega’s uit 2007. Zij volgden bij volwassen muizen darmcellen met de merker Lgr5. Hun nakomelingen bleken op langere termijn verschillende celtypen van het darmepitheel te leveren. Dat hielp vaststellen welke cellen daar daadwerkelijk als stamcel functioneerden.^[10]

Onderzoekers meten daarnaast welke genen afzonderlijke cellen gebruiken. Zulke single-cell-metingen maken verschillen zichtbaar die in een gemiddelde van duizenden cellen verdwijnen. Wel blijft een meetmoment iets anders dan een filmpje van de volledige ontwikkeling.

In een studie uit 2017 werden genactiviteit en functionele gegevens van afzonderlijke menselijke bloedstamcellen en voorlopers gecombineerd. De vroege ontwikkelingsrichtingen bleken geleidelijker in elkaar over te lopen dan een strak vertakte stamboom suggereert. Een pijltjesschema is dus een hulpmiddel, niet een exacte weergave van ieder tussenstadium.^[11]

Een celtype maken is niet genoeg

In het laboratorium willen onderzoekers differentiatie vaak gericht sturen. Maar na afloop kunnen er verschillende celtypen naast elkaar aanwezig zijn. De gewenste cellen kunnen bovendien nog onrijp zijn. Daarom moeten onderzoekers niet alleen een naam aan de kweek geven, maar ook de samenstelling en functie vaststellen.

Bij een onderzoeksmodel hangt een bruikbare test af van de vraag. Voor een zenuwcel zijn elektrische reacties bijvoorbeeld belangrijk; voor een hormoonproducerende cel gaat het ook om passende afgifte bij een prikkel. Eén merker op het celoppervlak bewijst niet dat alle benodigde functies aanwezig zijn.^[8]

Dat is ook relevant voor onderzoek naar de alvleesklier: een cel die insuline bevat, is niet op dat gegeven alleen gelijkwaardig aan een goed geregelde bètacel in een eilandje. Specialisatie, rijping en samenwerking zijn verwante, maar verschillende onderdelen van het probleem.

Kan een gespecialiseerde cel weer stamcel worden?

Onder gecontroleerde laboratoriumomstandigheden kan dat. Bij iPS-technologie worden gespecialiseerde lichaamscellen geherprogrammeerd naar pluripotentie. De oorspronkelijke experimenten met menselijke fibroblasten lieten zien dat zij daarna weer meerdere ontwikkelingsrichtingen konden volgen.^[12]

Dat gebeurt niet vanzelf wanneer een cel wordt beschadigd. Het is evenmin een manier waarmee iedere wond of ieder orgaan zichzelf onbeperkt kan herstellen. De mogelijkheden van weefselherstel verschillen sterk per plaats en celtype.

Differentiatie en herprogrammering beantwoorden daarmee twee kanten van dezelfde vraag. Hoe krijgt een cel een taak, en hoe vast ligt die taak? De ontdekking van iPS-cellen maakte die tweede vraag experimenteel veel beter te onderzoeken.

Veelgestelde vragen